Debe su nombre al antiguo Museo de Bellas Artes de Talca que fue creado el 31 de diciembre de 1928, y a don Bernardo O’Higgins Riquelme, ello en “homenaje al Padre de la Patria en una ciudad, como la de Talca, especialmente vinculada a su vida y obra, en etapas tan culminantes, como la Proclamación de la Independencia Nacional”.
El primer director del Museo de Bellas Artes de Talca fue el escultor José Miguel Cruz. En primera instancia (1929), el museo tuvo su sede al interior del Liceo de Hombres de la ciudad, institución que facilitó algunas salas para su funcionamiento. Al año siguiente fue trasladado a su lugar definitivo, ubicado en calle 3 Norte, detrás de la cárcel.
Las primeras colecciones que formaron el museo provienen de donaciones realizadas por familias talquinas y de obras pertenecientes al Museo Nacional de Bellas Artes.
El 27 de agosto de 1945, bajo el gobierno de don Juan Antonio Ríos, se aprobó la Ley N° 8.167 en virtud de la cual se creó el Museo O´Higginiano y de Bellas Artes de Talca y determinó su instalación en la casa colonial ubicada en calle 1 Norte esquina 2 Oriente, que en ese entonces era propiedad de la señorita Laura Gaete y Sucesión Mazorriaga. Esta misma ley estableció que el museo estuviese bajo la tuición de la Dirección de Bibliotecas Archivos y Museos (Dibam), y que la Dirección General de Obras Públicas, con la asesoría del Consejo de Monumentos Nacionales, procediera a la restauración del inmueble colonial.
La ejecución de la obra de restauración estuvo a cargo del arquitecto de Santiago, Hipólito Villegas, quien trabajó en conjunto con el arquitecto provincial de Talca don Arturo Marambio. De acuerdo a la publicación de la Dirección de Bibliotecas Archivos y Museos (1965), “Museo O´Higginiano y de Bellas Artes de Talca (casa de la Independencia), “los trabajos de restauración prosiguieron bajo el impulso local expresado a través del Intendente señor Escobar , el Director del Museo de Talca don Bernardo Mandiola, el Director del diario La Mañana don Juan C. Bravo y otros miembros de la comisión regional, y de las continuas visitas a la zona del Subsecretario del Interior señor Silva, del Director de Bibliotecas y Museos don Guillermo Feliú Cruz, quien desde el principio acogió el proyecto con el mayor interés y beneplácito; y del Visitador de Intendencias don Luis Octavio Reyes Ugarte.
Una vez terminadas las obras de restauración, el nuevo museo fue inaugurado oficialmente el 20 de agosto de 1964, diecinueve años después de aprobada la ley que permitió su creación. Según consta en publicación del diario La Mañana de Talca, fechado el 21 de agosto de 1964, la ceremonia de inauguración estuvo encabezada por el Ministro del Interior, Dr. Sótero del Río Gundián, el Intendente de Talca don José Escobar Puccio, el Diputado por Talca don Guillermo Donoso Vergara, el Director de Bibliotecas Archivos y Museos, Guillermo Feliú Cruz y el Obispo de Talca, Monseñor Manuel Larraín Errázuriz. En esa oportunidad el Intendente de Talca “hizo entrega de la histórica mansión a nombre del Gobierno, a la Dirección de Bibliotecas Archivos y Museos, y al Municipio talquino”.
Las colecciones del Museo O´Higginiano y de Bellas Artes de Talca se formaron a partir del legado del antiguo museo, la entrega de valiosas piezas patrimoniales (muebles, cuadros, armas y otros objetos) por parte del Museo Histórico Nacional, y por las donaciones de familias e instituciones talquinas.